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Panorama tras el Proyecto Genoma Humano

El Proyecto Genoma Humano, una de las mayores empresas científicas colectivas que se han emprendido, tenía por objetivo descubrir el orden en que las cuatro bases constituyentes del ADN (adenina, A; timina, T; citosina, C; guanina, G) se disponen en cada uno de los cromosomas de nuestras células.

Esto se ha conseguido. En abril de 2.003 se publicó el borrador final: una lista de 3.000 millones de letras.

Una parte de los medios de comunicación y de la propaganda institucional presentó este logro como el desciframiento final del código de la vida, que conduciría con cierta facilidad al descubrimiento de tratamientos para múltiples enfermedades y abriría el camino para todo tipo de manipulaciones genéticas. La realidad se ha encargado de mostrar que esta creencia era tremendamente ingenua: la complejidad que habrá que desentrañar para lograr esos objetivos es incomparablemente mayor de lo que se había supuesto en un principio.

Hasta hace pocos años se pensaba que toda la información relevante para construir y hacer funcionar un ser vivo estaba contenida en sus genes, entendiendo como tales a las secuencias de ADN que se traducen en proteínas, a las que se atribuía la mayoría de las funciones del organismo: formar gran parte de las estructuras celulares, catalizar las reacciones químicas necesarias para mantener la vida y regular la actividad del ADN. La tarea (ya de por sí titánica) que se consideraba necesaria para entender la vida consistía en identificar las raras secuencias codificadoras de proteínas dentro del ADN, encontrar en las células las proteínas en que se traducían y averiguar su función.

A esta abrumadora complejidad se han sumado dos nuevas capas de complejidad aún más abrumadora, descubiertas en los últimos años. Las secuencias codificadoras de proteínas constituyen sólo una pequeña fracción (menos del 2 por ciento en los seres humanos) del ADN. El resto se había denominado “ADN basura” y se pensaba que no tenía ninguna función, que era una reliquia evolutiva o el legado de virus y otros parásitos moleculares. Hoy se sabe que desempeña múltiples y cruciales funciones en la regulación de la actividad génica de los organismos, como sugería el hecho de que muchas de estas secuencias están altamente conservadas a lo largo de la evolución y son compartidas por grupos muy dispares de organismos.

La segunda capa de complejidad no reside ya en el ADN, sino en las moléculas que lo acompañan y rodean en los cromosomas. Se ha descubierto que estas moléculas empaquetan y desempaquetan el ADN, permitiendo que sea accesible o no para los factores que inician su replicación y su expresión. Esta capa es muy sutil y dinámica, en ella aparecen implicadas una gran cantidad de moléculas y a veces sus modificaciones son heredables. Da cuenta de fenómenos tan enigmáticos como la impronta (la diferente expresión de ciertos genes en función de que provengan del padre o de la madre) o la inquietante tasa de abortos y malformaciones de los individuos obtenidos por clonación.

Una de las paradojas más desconcertantes de la genética era el hecho de que la complejidad de un organismo no guarda mucha relación con el número de genes. ¿Cómo era posible que un modesto gusano tuviera casi tantos genes codificadores de proteínas como nosotros? En cambio, la cantidad del llamado “ADN basura” guarda una relación más estrecha con la complejidad de un organismo: cuanto más complejo es, mayor es su porcentaje en el genoma. Esto fue una primera pista de que ejerce una función en los organismos.

Antes de traducirse en proteínas, la información del ADN debe transcribirse en unas moléculas intermediarias, las del ARN. El ARN es una molécula similar al ADN, aunque una de sus bases es distinta y es de cadena simple, en lugar de estar estructurado en una doble hélice, como el ADN. Su propiedad más interesante desde el punto de vista biológico, como en el caso del ADN, es la complementariedad de sus bases, que permite que cada base sólo pueda emparejarse con otra específica y transmitir así inequívocamente el mensaje genético.

Hoy abundan las pruebas de que el llamado “ADN basura” se transcribe también en una variedad de tipos de ARN, que no sirven para sintetizar proteínas, sino para regular muy finamente la actividad de los genes. Algunas de estas moléculas consisten en una cadena anti-sentido, complementaria del ARN producto de la transcripción de un gen. El ARN anti-sentido se une al ARN codificador, formando una doble hebra e inactivando de este modo la síntesis de la proteína que iba a codificar. Otras variedades de ARN ejercen su modulación uniéndose al ADN o a las proteínas.

El ARN puede llegar a ser un regulador más eficaz y específico que las proteínas y por tanto es muy adecuado para tomar el control de los organismos cuando estos aumentan en complejidad. A medida que los organismos se hacen más y más complejos, un porcentaje mayor de la información que los describe debe dedicarse a especificar las pautas de desarrollo y los patrones de activación y desactivación génica, en tanto que la información que sirve para elaborar los constituyentes celulares pierde peso específico. Estos hechos pueden llegar a explicar algunas de las grandes preguntas sobre la evolución de los organismos: por ejemplo, ¿a qué se debió el súbito aumento de complejidad de los organismos antes de la explosión del Cámbrico, hace unos 600 millones de años?

Las bacterias parecen haber llegado al límite de lo que se puede hacer usando sólo proteínas para regular la expresión de los genes (ellas no poseen apenas “ADN basura”). A pesar de abundar en formas muy variadas, su grado de complejidad se ha estancado y apenas han llegado al estado de colonias celulares con una baja división del trabajo. En cambio, la toma del control por el ARN de la expresión génica puede haber permitido a los organismos multicelulares alcanzar cotas insospechadas de complejidad.

Hace unos años, parecía que apenas había espacio en el genoma para codificar aquello que nos hacía humanos, lo que permitía la asombrosa organización de nuestras células y tejidos y el desarrollo de nuestro cerebro. Hoy sabemos que ese espacio existe, y que tanto en las distintas formas reguladoras del ARN como en la capa externa al ADN de los cromosomas (o “epigenética”, como se ha llamado), se encuentran además la mayoría de las claves de fenómenos tan trascendentes como el desarrollo embrionario, el cáncer o el envejecimiento.