¿Envejecemos porque se nos agota “la cuerda de la vida”, es decir, porque llevamos inscrito en nuestros genes cuánto debemos vivir, o porque sucumbimos al desgaste del tiempo y de las agresiones externas?

Los investigadores se decantan hoy preferentemente por la segunda opción. Un ser vivo es un ente diferenciado en un entorno en el que impera el caos, que continuamente necesita usar energía e información para mantener su orden interno y su individualidad. Como sus mecanismos para conseguir esto no son perfectos, se va deteriorando. No existe un programa genético asesino que se ponga en marcha a una determinada edad para conducir a la vejez y la muerte. Simplemente nuestros mecanismos genéticos de reparación van perdiendo eficacia con la edad.

Vivimos un momento especial en investigación sobre el envejecimiento. En las últimas décadas, se han identificado muchos factores ambientales y rutas metabólicas reguladas por genes que contribuyen a retardar o acelerar el envejecimiento. Los radicales libres y su capacidad oxidativa, los daños en el ADN por radiaciones o agentes químicos, la excesiva producción de energía en las mitocondrias, una dieta rica en calorías, la hiperactividad de la hormona del crecimiento, un aporte excesivo de ciertas grasas y de azúcares… aparecen constantemente en los medios (y en la publicidad) como elementos relacionados con el envejecimiento, pero los mensajes que se emiten son muchas veces confusos. La buena noticia es que los genéticos están empezando a encontrar conexiones entre estos mecanismos diferentes. Al parecer, existe una familia de genes maestros que rige gran parte de estos procesos y cuya modulación podría conducir a un aumento significativo de la duración máxima de la vida humana.

Está claro que lo más eficaz para que un organismo consiga vivir más es hacerle pasar algunas penalidades, como un poco de frío, calor, hambre, exceso de sal, etc. En un gusano muy usado como objeto de estudio, los individuos sometidos a privaciones entran en una especie de letargo, ralentizan su crecimiento, posponen la reproducción y activan genes relacionados con los mecanismos reparadores de los daños en el ADN y otras moléculas esenciales, con lo que consiguen vivir bastante más que los gusanos que disfrutan de todas las comodidades. Este “plan B” para situaciones de emergencia conlleva un aumento de la vida individual, a costa de la capacidad reproductiva.

Al parecer, es la estimulación de estos genes reparadores y protectores la que consigue aumentar la longevidad. Estos genes pertenecen a una familia que produce unas proteínas, las sirtuinas, que actúan regulando la actividad de otros genes relacionados con las defensas celulares, la reparación de daños, la producción de energía y la muerte celular programada (cuya excesiva activación acelera el envejecimiento). Las sirtuinas (en especial, SIR2, la mejor estudiada) necesitan para actuar NAD, una molécula crucial del metabolismo, que se produce en mayores cantidades en situaciones de adversidad.

La restricción calórica (consumir sobre un 35% menos de las calorías diarias consideradas normales) es un factor que alarga la vida y mejora la salud. Se pensaba antes que era debido a la reducción en la tasa de producción de energía, con la consiguiente disminución de radicales libres. Pero ahora se sabe que su principal acción es estimular la actividad de las sirtuinas. La restricción calórica hace que las mitocondrias reduzcan su actividad anaerobia (fermentación) y aumenten su respiración (usando oxígeno), lo que produce NAD (y elimina NADH, que es un inhibidor de SIR2). Por otra parte, la restricción calórica y otras condiciones de estrés actúan también activando un gen que elimina de la célula nicotinamida, otro inhibidor de SIR2.

Últimamente se ha hablado mucho del resveratrol, una sustancia presente en ciertas frutas y en el vino tinto, con capacidad antioxidante, que fabrican las plantas en mayores cantidades frente a situaciones de estrés. Se habían alabado sus efectos sobre la salud cardiovascular. Ahora se sabe que el resveratrol es un activador de sirtuinas. Tanto la restricción calórica como el aporte de resveratrol aumentan la vida de organismos de experimentación hasta en un 30%, pero sólo si poseen un determinado gen de la familia de las sirtuinas. Por tanto, son las sirtuinas las responsables de modular los cambios que conducen a una mayor longevidad. El suministro de resveratrol hace que las moscas vivan más sin necesidad de pasar hambre y sin reducción de fertilidad, efectos indeseables de la restricción calórica. La lucha contra el envejecimiento y las enfermedades degenerativas, se centra ahora, pues, en las sustancias que estimulan la actividad de las sirtuinas.

En los últimos años se está consiguiendo también relacionar a las sirtuinas con otros procesos básicos, como el metabolismo de las grasas y los azúcares. Se sabe que los desarreglos en el metabolismo de estas sustancias están en la base de muchos daños asociados al envejecimiento. Ahora se cree que otra sirtuina, Sirt1, constituye un regulador central del metabolismo en el hígado, el músculo y el tejido graso, que es sensible a la relación entre NAD y NADH en las células. Uno de los indicadores con que cuenta un organismo para evaluar la disponibilidad de alimento es su reserva de grasa. Por tanto, una escasez de grasa puede actuar como agente disparador de los genes reparadores de la familia de las sirtuinas. Los ratones genéticamente modificados para almacenar menos grasas, aunque coman mucho, tienden a vivir más. Sirt1 actuaría regulando el almacenamiento de grasa en respuesta a la dieta, y su activación podría permitir luchar no sólo contra el envejecimiento, sino contra enfermedades metabólicas, como la diabetes tipo 2, asociada a un exceso de grasa. Además Sirt1 actúa como regulador de la producción de insulina y de IGF-1, cuya concentración también influye en la longevidad de muchos organismos.

Otro proceso que causa muchos daños en el organismo (artritis, trastornos cardíacos, enfermedades neurodegenerativas, etc.) es la inflamación. Se ha comprobado que Sirt1 inhibe a un complejo proteínico que promueve la respuesta inflamatoria. El resveratrol también activa a Sirt1 y consigue el mismo efecto. También se encontraron indicios de la relación entre las sirtuinas y la telomerasa, la enzima que actúa reparando los telómeros, los extremos de los cromosomas, que se acortan en cada división celular, lo que limita el número de divisiones posibles. Como vemos, las sirtuinas están implicadas en casi la totalidad de los procesos que se habían identificado como relacionados con el envejecimiento.

¿Serán las sirtuinas al fin y al cabo como los otros mágicos elixires de la juventud que se han anunciado a lo largo de la historia humana? Es posible, pero el hecho de que este sistema lleve funcionando cientos de millones de años en una gama muy amplia de organismos sugiere que por fin se están descubriendo cosas muy profundas acerca de la lucha contra el envejecimiento.

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